Margaret Qualley dilahirkan pada 23 Oktober 1994 di Montana. Beliau ialah anak perempuan Andie MacDowell, seorang pelakon dan model, dan Paul Qualley, seorang model, pemuzik, kontraktor dan usahawan penternakan.[4] Beliau mempunyai abang, Justin (lahir 1986), dan dan kakak, Rainey (lahir 1990). Rainey juga merupakan seorang pelakon, model, penari, penyanyi dan pencipta lagu dengan nama Rainsford.[5][6][7] Qualley bersaudara menghabiskan beberapa tahun mereka di kawasan penternakan di Missoula, Montana.[8] Ibu bapa mereka berpisah ketika Margaret berusia lima tahun dan beliau membahagikan masanya bersama ibu bapa mereka.[9]